Un virus HIV-1 care nu se mai poate replica ar putea să nu fie chiar atât de „inofensiv” pe cât s-a crezut. Cercetătorii au descoperit o posibilă explicație pentru inflamația cronică observată la unele persoane cu HIV.
HIV nu dispare complet din organism: ADN-ul viral se poate integra permanent în genomul celulelor infectate și poate forma un rezervor persistent.
Cele mai multe provirusuri sunt defecte: nu mai pot produce un virus complet funcțional, dar unele pot rămâne active la nivel de ARN sau proteine.
Aceste „resturi” virale nu sunt neapărat inactive: noul studiu sugerează că ele pot stimula căi ale imunității înnăscute și interferoni de tip I.
Descoperirea ar putea explica o parte din inflamația persistentă: însă cercetarea a fost realizată în modele celulare, astfel că rezultatele nu înseamnă că fiecare persoană cu HIV va dezvolta inflamație din acest mecanism.
Tratamentul antiretroviral a schimbat radical perspectiva asupra infecției HIV. Medicamentele moderne pot împiedica multiplicarea virusului și pot reduce încărcătura virală din sânge până la niveluri nedetectabile. Totuși, HIV are o particularitate care face vindecarea extrem de dificilă: materialul său genetic se poate integra în ADN-ul celulelor infectate.
Unele dintre aceste celule pot păstra provirusul HIV ani sau chiar decenii. Acest rezervor reprezintă una dintre principalele bariere în calea vindecării infecției.
Mai mult, cercetările din ultimii ani au arătat că termenul „provirus defect” nu înseamnă neapărat „complet inert”. O mare parte dintre provirusurile existente la persoanele aflate sub tratament antiretroviral sunt incapabile să producă un virus HIV-1 complet și replicativ, însă unele dintre ele pot continua să producă ARN sau chiar proteine virale.
Iar aici apare întrebarea care i-a preocupat pe cercetători: ce se întâmplă dacă sistemul imunitar detectează aceste „fragmente” virale chiar dacă HIV nu se mai multiplică activ?
Un nou studiu realizat de cercetători de la Chobanian & Avedisian School of Medicine, Boston University, condus de Andrew J. Henderson, explorează tocmai această posibilitate, conform Medical Xpress.
Cercetătorii au pornit de la observația că persoanele care trăiesc cu HIV pot prezenta în continuare inflamație sistemică și activare imună chiar dacă urmează tratament antiretroviral eficient.
Inflamația cronică este importantă deoarece, pe termen lung, poate fi asociată cu numeroase probleme de sănătate și cu fenomene precum epuizarea sistemului imunitar și comorbidități asociate îmbătrânirii. Studii anterioare au identificat deja o asociere între persistența provirusurilor HIV-1 defecte și markerii de activare imună.
Noua cercetare aduce însă un posibil mecanism biologic în centrul atenției: provirusurile HIV-1 defecte pot activa căi care duc la producerea interferonilor de tip I.
Interferonii de tip I sunt molecule produse de organism atunci când sistemul imunitar detectează semnale asociate, printre altele, cu infecțiile virale.
Pe scurt, ei funcționează ca un fel de sistem de alarmă antivirală.
Atunci când o celulă detectează anumite tipuri de ARN considerate suspecte, poate activa mecanisme care transmit semnalul mai departe și stimulează răspunsul imun.
Problema apare atunci când un asemenea sistem de alarmă este activat persistent.
În locul unei reacții scurte, necesare pentru combaterea unei infecții acute, poate apărea o stimulare imună de durată. Cercetătorii suspectează că astfel de mecanisme ar putea contribui la inflamația persistentă observată în infecția HIV tratată.
Pentru a testa ipoteza, cercetătorii au folosit celule Jurkat-Cas9, un model de laborator utilizat pentru studierea limfocitelor T și a infecției HIV.
Celulele au fost infectate cu virusuri HIV-1 utilizate în experimente, inclusiv variante pseudotipizate cu VSV-G. La 24 de ore după infectare, cercetătorii au introdus plasmide care exprimau ARN-uri ghid pentru sistemul CRISPR-Cas9.
CRISPR-Cas9 poate fi imaginat, pe înțelesul tuturor, ca un sistem de „foarfece moleculare” programabile. Cercetătorii îl pot direcționa către anumite secvențe de ADN pentru a le modifica.
În acest caz, instrumentul a fost utilizat pentru a genera și analiza provirusuri HIV-1 cu defecte genetice, astfel încât cercetătorii să poată compara răspunsul celulelor care conțin HIV cu cel al celulelor în care virusul a fost făcut incapabil să se comporte normal.
După 48 de ore, au fost recoltate ADN-ul și supernatantele celulare, iar cercetătorii au analizat markerii asociați răspunsului inflamator.
Una dintre ideile cele mai interesante ale cercetării este tocmai acest paradox.
Un provirus defect nu trebuie să fie capabil să producă particule HIV funcționale pentru a avea un efect biologic asupra celulei.
Dacă din ADN-ul viral integrat sunt produse anumite fragmente de ARN, acestea pot fi recunoscute de sistemele de supraveghere ale imunității înnăscute.
Cercetările echipei lui Henderson indică implicarea căii MDA5–MAVS, un mecanism celular specializat în detectarea anumitor tipuri de ARN și în declanșarea răspunsurilor antivirale. În lucrările recente ale grupului, transcrierile provenite din provirusuri HIV-1 defecte au fost asociate cu inducerea interferonului de tip I și a unor mediatori inflamatori.
Cu alte cuvinte, chiar și un HIV care nu mai poate „fugi” prin organism ar putea lăsa în urmă semnale pe care sistemul imunitar continuă să le interpreteze ca fiind suspecte.
Această ipoteză este importantă mai ales în contextul tratamentului modern.
Un nivel nedetectabil al HIV în sânge este o veste excelentă și arată că terapia antiretrovirală controlează replicarea virală. Dar „nedetectabil în sânge” nu înseamnă că ADN-ul HIV a dispărut din toate celulele organismului.
Provirusurile persistente pot rămâne în celulele infectate, iar cercetări anterioare au demonstrat că unele provirusuri considerate defecte pot fi transcripțional active pe perioade foarte lungi. Într-un studiu pe persoane aflate sub tratament antiretroviral, anumite clone de provirusuri defecte au persistat în medie aproximativ 11 ani, cu intervale de 4 până la 20 de ani.
Acest lucru schimbă treptat modul în care cercetătorii privesc rezervorul HIV.
Nu mai este vorba doar despre întrebarea „mai există HIV capabil să se multiplice?”, ci și despre întrebarea „ce fac aceste secvențe virale în interiorul celulelor?”
Persoanele care trăiesc cu HIV prezintă un risc mai mare pentru anumite comorbidități pe termen lung, iar inflamația și activarea imună persistentă sunt considerate printre factorii care pot contribui la acest fenomen.
Inflamația asociată HIV nu trebuie privită însă ca efectul unui singur mecanism.
Cercetătorii au luat în calcul mai multe explicații, printre care translocarea microbiană din intestin, coinfecțiile, factorii individuali și persistența activității virale la niveluri foarte scăzute. Activitatea provirusurilor defecte ar putea reprezenta încă o piesă a acestui puzzle.
Acest lucru este cu atât mai relevant cu cât persoanele cu HIV trăiesc astăzi mult mai mult datorită progreselor majore ale tratamentului antiretroviral.
Astfel, atenția cercetătorilor se mută din ce în ce mai mult de la supraviețuirea pe termen scurt la calitatea vieții și îmbătrânirea sănătoasă.
Un aspect este esențial: aceste rezultate nu înseamnă că tratamentul antiretroviral este ineficient.
Din contră, terapia antiretrovirală rămâne fundamentală pentru controlul HIV și reduce dramatic replicarea virusului.
Problema cercetată acum este mai subtilă: ce se întâmplă în organism după ce replicarea virală este controlată?
Dacă anumite provirusuri persistente continuă să producă molecule care stimulează sistemul imunitar, atunci eliminarea sau neutralizarea acestora ar putea deveni, în viitor, o componentă suplimentară a strategiilor de vindecare.
Descoperirea deschide o direcție interesantă.
Până acum, una dintre marile ținte ale cercetării HIV a fost rezervorul de provirusuri intacte, deoarece acestea pot reveni la replicare dacă tratamentul este întrerupt.
Însă cercetările recente sugerează că și provirusurile defecte merită atenție. Ele constituie majoritatea ADN-ului proviral detectabil și, deși nu pot produce în mod normal un virus replicativ, unele pot rămâne biologic active.
Prin urmare, viitoarele strategii de vindecare ar putea avea nevoie să ia în calcul nu doar „virusul capabil să se trezească”, ci și „virusul defect care continuă să vorbească”.
Această distincție poate deveni extrem de importantă.
Mesajul studiului este mai degrabă unul despre mecanism decât despre o nouă terapie.
Experimentele efectuate pe celule indică faptul că provirusurile HIV-1 modificate genetic pot fi asociate cu activarea unor căi ale imunității înnăscute și cu producerea interferonilor de tip I.
Aceste rezultate susțin ipoteza că provirusurile HIV-1 persistente și defecte ar putea contribui la inflamația cronică asociată infecției HIV.
Dar cercetarea de laborator nu demonstrează că acest mecanism este singura cauză a inflamației la persoanele cu HIV și nici că eliminarea provirusurilor defecte ar rezolva inflamația.
Este nevoie de cercetări suplimentare, inclusiv în celule primare și în cohorte de persoane care trăiesc cu HIV, pentru a determina cât de important este acest mecanism în organismul uman.
Poate cea mai surprinzătoare concluzie este că un provirus nu trebuie să fie capabil să producă un virus complet pentru a avea consecințe biologice.
Unele dintre aceste secvențe virale pot rămâne integrate în ADN-ul celulelor și pot produce ARN-uri sau proteine. Aceste produse pot fi detectate de sistemul imunitar și pot contribui la menținerea unei stări de activare.
Astfel, imaginea HIV-ului din organism devine mult mai complexă decât simpla diferență dintre „virus detectabil” și „virus nedetectabil”.
Uneori, ceea ce rămâne după virus poate fi suficient pentru a ține alarma imună pornită.
Iar pentru cercetătorii care caută o vindecare a HIV, această „umbră” moleculară lăsată în urmă de virus ar putea deveni o țintă la fel de importantă precum rezervorul viral intact.
Franța a aprobat ca persoanele infectate cu HIV vor putea fi donatori pentru alte persoane care trăiesc cu acest virus.
Un bărbat de 30 de ani este cercetat în stare de libertate fiind acuzat că ar fi îmbolnăvit intenționat cu HIV mai multe tinere, inclusiv pe propria soție.
O femeie de 30 de ani, din Argentina, s-a vindecat de HIV, boală cu care a fost diagnosticată în 2013.
O femeie cu HIV care a primit un transplant de sânge din cordonul ombilical a devenit a treia persoană din lume care s-a vindecat de boală.