Obezitatea poate ajuta cancerul de colon să se răspândească la ficat.
Cancerul de colon devine mult mai periculos atunci când celulele tumorale părăsesc locul în care au apărut și ajung în alte organe. Cel mai frecvent, metastazele apar la nivelul ficatului, urmat de plămâni.
O nouă cercetare realizată de biologi de la MIT arată că răspândirea cancerului poate avea legătură nu doar cu mutațiile din ADN, ci și cu modul în care anumite gene sunt activate. Mai mult, cercetătorii au identificat o legătură între acest mecanism, obezitate și moleculele produse de organism ca răspuns la o dietă bogată în grăsimi.
Descoperirea ar putea deschide o nouă direcție pentru tratamente care să împiedice formarea metastazelor.
Cercetătorii au încercat mult timp să afle ce determină celulele unui cancer de colon să părăsească tumora inițială și să formeze metastaze. Una dintre ipoteze a fost apariția unor noi mutații care ar transforma celulele tumorale în celule capabile să invadeze alte organe.
Studiul MIT, publicat în revista Science, indică însă un mecanism diferit.
Analiza datelor genetice de la pacienți cu cancer colorectal a arătat că celulele metastatice au o activitate mai mare a proteinei YAP1. Această proteină controlează activitatea unor gene implicate în dezvoltare, regenerarea țesuturilor și menținerea celulelor stem.
"Nu există o semnătură mutațională definitorie care să separe celulele metastatice de tumora primară", a explicat Omer Yilmaz, profesor de biologie la MIT și director al MIT Stem Cell Initiative, potrivit studiului publicat în revista Science.
Potrivit cercetătorului, rezultatele indică faptul că metastazele pot apărea mai ales prin schimbări ale activității genelor, nu neapărat prin apariția unor noi mutații.
Într-un organism sănătos, YAP1 are un rol important. Proteina participă la procese care apar în dezvoltarea organismului și în repararea țesuturilor după o leziune.
În intestin, atunci când mucoasa este grav afectată de o infecție sau de o leziune, organismul poate activa un program special de regenerare. Acesta permite refacerea rapidă a mucoasei intestinale.
Problema apare atunci când celulele tumorale preiau acest mecanism. Cercetătorii au analizat organoide tumorale, adică modele tridimensionale de tumori dezvoltate în laborator, precum și mai multe modele de cancer de colon la șoareci.
În toate aceste modele, celulele care aveau capacitatea de a forma metastaze prezentau activarea programului controlat de YAP1.
"Programul regenerativ pe care l-am descris apare, în general, în intestin atunci când există o leziune severă sau o infecție și intestinul trebuie să se regenereze. Observăm că celulele tumorale preiau acest program pentru a favoriza progresia metastatică", a explicat Swagata Goswami, cercetător MIT și unul dintre autorii principali ai studiului.
Cercetătorii au identificat și o posibilă explicație pentru legătura dintre obezitate și evoluția cancerului colorectal.
La șoarecii care au primit o dietă bogată în grăsimi, celulele canceroase au activat mai puternic YAP1. Dieta a stimulat enzime care produc ceramide, o categorie de lipide cu rol important în organism.
Ceramidele au influențat un mecanism molecular care ține în mod normal YAP1 sub control. După această schimbare, YAP1 a putut ajunge în nucleul celulei și a activat genele asociate cu programul de regenerare.
Astfel, celulele tumorale au dobândit un profil care le-a permis să se multiplice, să se desprindă de tumora inițială și să formeze metastaze.
Analiza datelor de la pacienți cu cancer colorectal a oferit un indiciu suplimentar. Persoanele cu un indice de masă corporală mai mare au prezentat o expresie mai ridicată a genelor activate de YAP1, în comparație cu persoanele cu greutate normală. Expresia crescută a acestor gene a fost asociată și cu rate mai mici de supraviețuire.
Cercetătorii subliniază însă că programul YAP1 nu este specific obezității.
"Nu credem că programul YAP1 este specific obezității. Este doar mai accentuat în obezitate, iar acest lucru poate explica de ce obezitatea este cunoscută ca factor care favorizează progresia cancerului colorectal", a spus Yilmaz.
Cercetătorii au testat apoi dacă acest mecanism poate fi blocat. Atunci când au modificat genetic YAP1 sau genele implicate în producerea ceramidelor, răspândirea cancerului de colon către ficat a scăzut semnificativ la șoareci.
Rezultatul este important deoarece ficatul reprezintă una dintre principalele destinații ale metastazelor provenite din cancerul colorectal.
Cercetătorii se concentrează acum asupra enzimelor DEGS1 și DEGS2, care participă la producerea ceramidelor. Ideea este dezvoltarea unor medicamente care să blocheze aceste enzime și, astfel, să împiedice celulele tumorale să activeze programul de regenerare pe care îl folosesc pentru a forma metastaze.
Există însă o dificultate importantă. Ceramidele nu au rol doar în cancer. Ele sunt necesare și pentru funcționarea normală a țesuturilor, astfel că un eventual tratament ar trebui să acționeze foarte precis.
Rezultatele oferă o explicație biologică pentru modul în care metabolismul și mediul în care trăiesc celulele tumorale pot influența progresia cancerului. Studiul nu demonstrează însă că o anumită dietă poate preveni metastazele la pacienții cu cancer colorectal.
Experimentele privind dieta bogată în grăsimi au fost realizate pe modele animale, iar tratamentele care țintesc enzimele DEGS1 și DEGS2 se află încă în etapa de cercetare.
Următorul obiectiv al echipei este dezvoltarea unor medicamente care să blocheze aceste enzime și testarea lor pentru a vedea dacă pot împiedica formarea metastazelor fără să afecteze funcțiile normale ale ceramidelor.
Descoperirea schimbă astfel perspectiva asupra metastazelor: pentru ca un cancer să se răspândească, nu este obligatoriu să apară o nouă mutație. Uneori, celulele tumorale pot reactiva programe biologice vechi, folosite în mod normal de organism pentru vindecare și regenerare.