Au făcut celulele care luptă cu cancerul mai puternice. În teste, acestea au pătruns în tumori și le-au încetinit creșterea.
Oamenii de știință de la Stanford Medicine au găsit o metodă prin care celulele natural killer (NK), celule ale sistemului imunitar care pot distruge celulele canceroase, devin mai eficiente împotriva tumorilor solide.
În experimente pe șoareci, aceste celule modificate au pătruns mai bine în tumori și au încetinit creșterea acestora. Rezultatele deschid o posibilă cale către o nouă formă de terapie celulară pentru cancerele solide, care sunt mult mai greu de tratat cu ajutorul sistemului imunitar decât cancerele de sânge, potrivit studiului publicat în Science Translational Medicine.
Celulele natural killer, cunoscute și ca celule NK, fac parte din sistemul imunitar și pot identifica rapid celulele anormale. Ele pot distruge celule canceroase, dar și celule infectate cu virusuri.
Spre deosebire de limfocitele B și T, celulele NK nu au nevoie să întâlnească anterior o anumită țintă pentru a reacționa.
Problema apare atunci când este vorba despre tumorile solide. Acestea pot crea un micromediu care ține celulele imunitare la distanță. Chiar și atunci când celulele NK reușesc să intre în tumoră, semnalele produse de cancer le pot reduce capacitatea de a ataca.
Cercetătorii de la Stanford Medicine au încercat să rezolve exact această problemă.
"Arătăm că aceste celule natural killer rezidente în țesut pătrund în tumorile solide mult mai bine decât celulele natural killer convenționale. Rezultatul a fost foarte reproductibil, foarte evident și foarte clar", a declarat John Sunwoo, profesor la Stanford Medicine și autor principal al studiului publicat în Science Translational Medicine.
Cercetătorii au pornit de la celule NK prelevate din sângele unor donatori umani. Apoi le-au expus la diferite combinații de semnale care pot modifica comportamentul celulelor imunitare.
Un rol important l-a avut TGF-beta, o proteină care transmite semnale între celule și care apare și în mediul creat de tumori. Cercetătorii au descoperit însă că doza contează foarte mult.
"Este un fel de rețetă Goldilocks: dacă le oferi celulelor NK exact cât trebuie din semnalul TGF-beta, acestea devin celule rezidente în țesut, cu o activitate puternică împotriva celulelor maligne. Dacă le oferi prea mult TGF-beta, ele rămân celule rezidente în țesut, dar sunt inhibate, devin disfuncționale și nu mai distrug celulele. Ai nevoie ca semnalul să fie prezent în cantitatea potrivită și în modul potrivit", a explicat Sunwoo.
Echipa a descoperit că TGF-beta este necesar pentru transformarea celulelor NK în celule rezidente în țesut. O expunere continuă la această proteină nu a avut însă efectul dorit.
Cele mai eficiente celule au apărut după o expunere scurtă la celule tumorale epiteliale umane. Contactul direct cu celulele tumorale a fost, de asemenea, necesar.
Acest lucru sugerează că transformarea celulelor NK depinde de mai multe semnale, nu doar de TGF-beta.
Cercetătorii știau că există celule NK care se stabilesc în diferite țesuturi ale organismului. Ele se găsesc, de exemplu, în piele, mucoase, plămâni și ficat. Rolul lor nu este însă întotdeauna același.
Unele studii au arătat că anumite celule NK rezidente în țesut pot avea o activitate redusă și chiar pot limita răspunsul imun. Alte cercetări au indicat faptul că unele dintre aceste celule pot lupta eficient împotriva cancerului.
"Ele pot adopta funcții diferite în funcție de anumite semnale din micromediu și din țesut și se pot diferenția într-un anumit tip de subpopulație", a spus Sunwoo.
Un exemplu apare în mucoasa uterină, la începutul sarcinii. Acolo, unele celule NK au un rol important în protejarea celulelor fetale și în dezvoltarea placentei. În cancer este nevoie însă de un răspuns complet diferit.
Echipa a analizat în detaliu cele două tipuri de celule NK rezidente în țesut. Ambele aveau proteinele CD49a și CD103 pe suprafața lor. Exista însă o diferență importantă.
Celulele cu cea mai puternică activitate împotriva cancerului aveau și CD39. Aceste celule aveau, de asemenea, cantități mai mari din moleculele care permit distrugerea celulelor țintă.
Printre acestea se numără perforina, care creează pori în membrana celulelor atacate, și granzymele, molecule care pătrund în celula țintă și contribuie la distrugerea ei.
"Aceste două populații de celule natural killer rezidente în țesut arată foarte asemănător și au unele dintre aceleași cerințe, dar funcția lor pare să fie la capete opuse ale spectrului", a explicat cercetătorul.
După ce au găsit o metodă prin care puteau produce aceste celule NK mai eficiente, cercetătorii au testat tratamentul în laborator și apoi pe șoareci.
Celulele au pătruns în organoizi tumorali, structuri care reproduc anumite caracteristici ale tumorilor umane. În experimentele pe animale, celulele au încetinit creșterea mai multor tipuri de tumori solide.
Printre acestea s-au aflat tumori derivate din melanom și carcinom scuamos al capului și gâtului.
Rezultatele au fost și mai bune atunci când celulele NK au fost asociate cu cetuximab, un anticorp monoclonal care ajută sistemul imunitar să recunoască anumite celule tumorale.
Cetuximab este deja aprobat pentru anumite forme de cancer colorectal metastatic și pentru carcinomul scuamos avansat al capului și gâtului.
"Chiar și în ziua 30, când ceilalți șoareci erau bolnavi, șoarecii care au primit combinația păreau foarte sănătoși", a spus Sunwoo.
Cercetătorul atrage însă atenția că rezultatele obținute la șoareci nu pot fi transferate automat la oameni.
"Acesta a fost doar un studiu de demonstrare a conceptului", a precizat el.
Descoperirea are și un alt avantaj. Celulele NK nu provoacă, în mod obișnuit, aceeași reacție imună atunci când sunt transferate de la un donator la altă persoană. Acest lucru ar putea permite producerea tratamentului în cantități mari.
În loc ca celulele să fie prelevate și preparate separat pentru fiecare pacient, așa cum se întâmplă cu unele terapii celulare, celulele NK ar putea fi produse în avans, congelate și administrate atunci când este nevoie.
"Ar fi aproape ca un medicament disponibil direct de pe raft. Ar putea face terapia celulară mult mai accesibilă pentru o gamă mai largă de pacienți", a declarat Sunwoo.
Cercetătorii estimează că celulele NK provenite de la un singur donator ar putea genera aproximativ 20 de doze de tratament în circa două săptămâni.
Echipa de la Stanford pregătește acum un studiu clinic de fază I pentru pacienți cu carcinom scuamos avansat. Dacă autoritățile americane aprobă studiul, cercetătorii speră să înceapă testarea până la sfârșitul anului.
Până atunci, rezultatele rămân la nivelul experimentelor de laborator și al studiilor pe animale. Ele nu demonstrează încă faptul că terapia funcționează la oameni.
Totuși, cercetarea oferă o direcție interesantă: în loc să încerce doar să activeze sistemul imunitar, oamenii de știință încearcă să creeze celule imunitare capabile să intre mai bine în tumori și să reziste mediului ostil din interiorul acestora.
Sunwoo a dezvoltat și a solicitat un brevet pentru metoda de transformare și multiplicare a acestor celule NK citotoxice rezidente în țesut, cu scopul producerii lor la scară largă.
"Vor fi crioconservate, astfel încât să putem produce multe doze și să le administrăm unor pacienți diferiți. Nu ar exista nicio întârziere", a spus cercetătorul.
