Fibroza chistică: rolul geneticii în declanșarea afecțiunii

Fibroza chistică este cauzată de o mutație moștenită în gena regulatorului de conductanță a fibrozei chistice (CFTR). Din cauza acestei mutații, proteina CFTR nu se încorporează în membranele celulare pentru a forma un canal pentru ionii de clor așa cum trebuie. Ca urmare, celulele producătoare de mucus secretă un mucus mai gros decât normal, care poate crea blocaje în plămâni și sistemul digestiv. În plămâni, acest mucus mai gros poate ajuta bacteriile să prospere, făcând infecțiile pulmonare să fie o problemă gravă și cronică pentru multe persoane care trăiesc cu fibroză chistică.

Cu toate acestea, unele persoane cu fibroză chistică nu dezvoltă infecții pulmonare atât de devreme sau la fel de frecvent ca altele. Cercetătorii de la Universitatea din California, Școala de Medicină din San Diego, au descoperit recent că variațiile genetice care amortizează expresia altei gene, numită RNF5, oferă o explicație probabilă.

În studiul, publicat pe 10 decembrie 2019 în eLife, echipa a descoperit că persoanele cu fibroză chistică care poartă variante genetice specifice care scad expresia RNF5 au mai multe proteine CFTR mutante pe suprafețele celulare. Chiar dacă proteina CFTR nu este complet funcțională, este probabil mai bine decât să nu existe deloc, spun cercetătorii.

Simptomele fibrozei chistice pot fi îmbunătățite semnificativ cu medicamente relativ noi care stimulează funcția CTFR. Dar există două avertismente: medicamentele sunt extrem de scumpe și nu funcționează pentru toată lumea.

"Câmpul fibrozei chistice încearcă să descopere care sunt modificatorii de-a lungul genomului care cresc sau scad probabilitatea ca un pacient individual să răspundă la aceste medicamente scumpe", a declarat autorul principal Kelly A. Frazer, doctor în doctorat, pediatrie și director al Institutului de Medicină Genomică la UC San Diego School of Medicine. "RNF5 poate fi una dintre aceste gene modificatoare."

Rolul genelor 

Gena RNF5 este localizată în Complexul Major de Histocompatibilitate (MHC). Genele din această regiune codifică molecule care sunt afișate pe suprafața majorității celulelor din corp. Acestea joacă un rol important în modul în care organismul răspunde la infecții. Oamenii de știință știu de mult că toată lumea are propriul set de variații ale genelor MHC și că fac oamenii mai mult sau mai puțin sensibili la infecții sau boli autoimune. Dar, deoarece genele prezente în regiunea MHC sunt atât de dense cu variații, nu au fost bine studiate pentru legătura lor directă cu bolile.

Frazer și colegii săi au adoptat o nouă abordare pentru a analiza variantele genelor MHC prin gruparea lor. Acest lucru a permis echipei să identifice mai ușor asocierile dintre variația genetică, nivelurile de exprimare a genelor și efectele acestora asupra bolilor complexe. Cercetătorii au aplicat această abordare cu secvențializarea întregului genom a celulelor stem pluripotente induse derivate de la 419 persoane. Acest lucru s-a tradus în investigarea a peste 4.000 de trăsături, din care au identificat 180 asociate cu variante din regiunea MHC.

 „Știm că există o asociere între genele MHC și colonizarea bacteriană la pacienții cu fibroză chistică, dar nimeni nu știa de ce”, a spus Frazer. „Am presupus că s-a datorat implicării MHC în sistemul imunitar. Dar acum știm că probabil nu este singurul mecanism - diferite niveluri de expresie ale RNF5 pot juca un rol important. Acest studiu a descoperit un nou aspect al fibrozei chistice - unul care ar putea duce la proiectarea și dezvoltarea de noi medicamente și să le permită clinicienilor să adapteze mai bine tratamentele", a declarat primul autor Matteo D'Antonio, doctor în știința proiectului în laboratorul Frazer. "Dar acesta este doar un exemplu al modului în care am putea folosi această nouă tehnică de analiză genetică. Acum avem o foaie de parcurs și o putem aplica altor boli și tipuri de celule."

Studiul, aici.