Cancerul: cât de importantă e „moștenirea” genetică în declanșarea bolii

Sarcomul Ewing, un cancer osos malign care apare în primul rând la copii, adolescenți și adulți tineri, s-a constatat că în majoritatea cazurilor este asociate cu o singură mutație dominantă, driver (gene de cancer, care dereglează mecanismele de control al proliferării celulare şi determină formarea tumorii, numite mutaţii conductoare sau mutații driver). Cu toate acestea, este posibil să nu fie pe deplin suficient pentru declanșarea tumorigenezei.

Dr. Thomas Grünewald conduce un grup Max-Eder Junior de cercetare în biologia Sarcomului Pediatric la Institutul de Patologie al LMU. Într-o lucrare publicată în Nature Genetics în 2015, el și colegii săi au demonstrat că tumorigena sarcomului Ewing este determinată de interacțiunea unei mutații somatice dobândite care apare spontan în țesutul în cauză și de o variantă ereditară, prezentă în toate celulele pacientului.

Într-un nou studiu, publicat în Nature Communications, echipa lui Grünewald arată modul în care o astfel de interacțiune genetică determină cursul bolii la pacienții individuali. „Cursul clinic al bolii este foarte eterogen și această variație nu poate fi atribuită mutației driver somatice dobândite, deoarece această mutație este comună pentru toți pacienții. Prin urmare, am analizat cu atenție mutația somatică din contextul genomului individual. Mutația dobândită are loc într-o varietate de medii genetice și se dovedește că variațiile moștenite ale elementelor de reglementare au un efect semnificativ asupra modului în care acționează mutația driver la diferiți indivizi”, spune Grünewald.

Mutația comună, dar diferită în funcție de „moștenire” 

Toți pacienții cu sarcom Ewing au aceeași mutație somatică în țesutul afectat, dar diferă unul de celălalt în ceea ce privește variabilitatea genetică pe care au moștenit-o. Mutația driver conduce la fuziunea a două gene și duce la producerea unui factor de transcripție hibrid, care se leagă și activează alte gene.

Noul studiu demonstrează că variația moștenită în secvențele regulatoare ale mai multor dintre aceste gene țintă definește afinitatea lor pentru proteina hibridă. La rândul său, acest factor determină nivelul expresiei lor și rata de creștere a tumorii.

Asta este ceea ce reprezintă diferențele de severitate ale bolii de la un pacient la altul. „Până în prezent, terapia cancerului personalizată s-a concentrat mai ales pe mutațiile somatice dobândite. Studiul nostru arată că contextul genetic este un factor determinant crucial al evoluției bolii și că poate aduce informații pentru deciziile terapeutice”, spune Grünewald.

Julian Musa, autorul principal al noii lucrări, explică de ce se întâmplă astfel: „În funcție de nivelurile lor de activare, genele care sunt reglementate printr-o astfel de interacțiune genetică pot fi direcționate în diferite grade, de anumite medicamente. Această interacțiune poate cel puțin parțial să explice de ce unul și același medicament poate inhiba eficient creșterea tumorii unui pacient, dar nu poate pe cea a pacientului din celălalt pat."

Echipa intenționează acum să investigheze mai detaliat acest fenomen.

Grünewald și colegii săi doresc, de asemenea, să exploreze dacă creșterea altor tumori este, de asemenea, supusă acestui tip de control dublu. „Munca noastră asupra sarcomului Ewing este unul dintre primele studii care au documentat impactul interacțiunii dintre variațiile genetice ale liniei germinale și mutațiile somatice asupra evoluției bolii maligne la pacienții individuali. Presupunem că acest principiu se aplică și altor tipuri de cancer.”