Ruptura globulelor roșii, cauza blocajelor vasculare în COVID-19

Ruperea globulelor roșii, nu coagularea, blochează vasele de sânge în COVID-19, arată un nou studiu. Un studiu condus de cercetători de la University of Sydney, publicat în revista Nature, schimbă fundamental înțelegerea complicațiilor vasculare din COVID-19.

Echipa a identificat ruperea globulelor roșii (hemoliza) în zonele de distrugere endotelială ca principal mecanism de obstrucție microvasculară, în detrimentul ipotezei clasice bazate pe cheaguri formate din fibrină și trombocite.

COVID-19 afectează capilarele mai grav decât se credea

Pe măsură ce pandemia s-a extins, medicii au observat leziuni grave ale vaselor de sânge de dimensiuni mici, care au dus la insuficiențe de organ bruște și simptome persistente. Țesuturile prelevate post-mortem de la pacienți afectați arată distrugeri semnificative ale endoteliului în plămâni, inimă, rinichi și ficat.

Totuși, modelul clasic de tromboză nu explică pe deplin amploarea disfuncției capilare. Tratamentele cu anticoagulante au oferit beneficii modeste, sugerând că există un mecanism patologic diferit.

RBC-urile sparte, o nouă formă de "cheag"

În studiul intitulat "Ischaemic endothelial necroptosis induces haemolysis and COVID-19 angiopathy", cercetătorii au analizat peste 1.000 de vase din organe afectate de COVID-19. Imaginile obținute au arătat pierderea markerilor endoteliali și semne clare de moarte celulară. În special în inimă, ficat și rinichi, până la 50% dintre vase prezentau semne de detașare a endoteliului.

Analizele histologice și prin microscopie electronică au identificat un material proteic bogat, depus pe pereții vaselor, care reacționa puternic la CD235 – un marker specific pentru membranele globulelor roșii – dar nu pentru fibrină, trombocite sau ADN. Practic, fragmentele din membranele globulelor roșii distruse se acumulează în jurul endoteliului necrotic și blochează fluxul sanguin.

Model confirmat și în afecțiuni non-COVID

Această formă de obstrucție vasculară nu este specifică doar infecției cu SARS-CoV-2. Modele similare au fost observate în țesuturi recoltate de la pacienți cu infarct miocardic, accident vascular cerebral sau ischemie intestinală, sugerând un mecanism mai larg, asociat ischemiei.

Experiment pe șoareci: necroptoza și activarea complementului, cheile hemolizei

În experimentele pe animale, ischemia a declanșat necroptoza endotelială – un tip de moarte celulară programată – identificată prin proteinele MLKL și RIPK3 fosforilate. Acest proces a fost urmat de hemoliza mediată de sistemul complement.

Modificările genetice care au eliminat MLKL din celulele endoteliale au redus fragmentarea globulelor roșii, obstrucția vasculară și afectarea tisulară. La șoarecii deficienți în proteina C9 (componentă a complementului), hemoliza a fost, de asemenea, redusă.

Ruptura globulelor roșii, cauza blocajelor vasculare în COVID-19 - FOTO: Freepik@irinaghost2015

Un nou mecanism hemostatic, dar cu riscuri

Microscopiile live au arătat că fragmentele de globule roșii aderă la endoteliul necrotic și formează un "sigiliu" fizic care previne sângerările, independent de trombocite sau fibrină. Însă atunci când acest mecanism se exagerează, devine obstructiv. În plus, la animalele fără MLKL sau funcție complement redusă, a crescut riscul de hemoragie, ceea ce sugerează un echilibru fragil între protecție și patologie.

"Studiile noastre demonstrează existența unui mecanism hemostatic bazat pe globulele roșii, indus de moartea celulelor endoteliale, funcționând independent de trombocite și fibrină", au scris autorii.

De ce nu funcționează anticoagulantele în COVID-19 sever

Descoperirea explică de ce anticoagulantele, menite să împiedice formarea cheagurilor clasice, nu reușesc să restabilească perfuzia în capilarele afectate de COVID-19. Obstrucția vasculară pare să fie cauzată de acumulări fizice de membrane eritrocitare, nu de trombi clasici.

Noi direcții terapeutice, dar cu atenționări

Autorii propun ca direcții terapeutice posibile inhibarea necroptozei (prin blocarea MLKL), reducerea activării complementului sau eliminarea hemului liber din circulație. Totuși, avertizează că aceste intervenții ar putea compromite rolul protector al acestui mecanism în prevenirea sângerărilor.

"Țintirea terapeutică a acestui proces hemolitic ar putea reduce obstrucția microvasculară în COVID-19 și alte boli umane majore asociate cu ischemie de organ", conchid cercetătorii.