Cancerul pancreatic își poate crea un "scut" împotriva sistemului imunitar. Doar 5% dintre anumite celule pot ajuta la protejarea tumorii.
O proporție surprinzător de mică de celule din cancerul pancreatic ar putea ajuta întreaga tumoră să se ascundă de sistemul imunitar. Cercetătorii au descoperit că doar 5% dintre anumite celule canceroase au fost suficiente, în modelele de laborator, pentru a crea în jurul lor un mediu care reduce capacitatea celulelor imunitare de a ataca tumora.
Descoperirea ar putea deschide o nouă direcție pentru imunoterapia cancerului pancreatic, însă rezultatele terapeutice sunt deocamdată preclinice.
Studiul, publicat în revista Nature, arată un mecanism prin care adenocarcinomul ductal pancreatic, cunoscut și sub abrevierea PDAC, poate evita atacul sistemului imunitar.
Cercetătorii de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai au identificat două proteine importante în acest proces: PAI1 și PAI2. Ele favorizează formarea unor zone bogate în fibrină în jurul celulelor tumorale. Fibrina este cunoscută în special pentru rolul său în formarea cheagurilor de sânge și repararea țesuturilor.
Cancerul pancreatic este dificil de tratat, iar imunoterapia care a schimbat prognosticul altor tipuri de cancer are o eficiență limitată în majoritatea cazurilor de adenocarcinom ductal pancreatic.
Una dintre explicații se află în mediul din jurul tumorii. Acesta poate conține o matrice extracelulară densă și celule cu rol imunosupresor. În unele tumori, limfocitele T CD8+, care pot distruge celulele canceroase, sunt aproape absente. În altele, ele sunt prezente, dar ajung într-o stare de epuizare care le limitează capacitatea de atac.
"Cancerul pancreatic a rămas unul dintre cancerele cel mai dificil de tratat, deoarece este excepțional de eficient în a se proteja de sistemul imunitar.
Am descoperit că o populație surprinzător de mică de celule canceroase poate organiza medii locale care suprimă răspunsurile imunitare și protejează nu doar aceste celule, ci și celulele canceroase vecine. Dacă putem distruge aceste nișe protectoare, am putea face imunoterapia mai eficientă pentru pacienți", a explicat dr. Brian D. Brown, profesor de inginerie genetică la Icahn School of Medicine at Mount Sinai și autor principal al studiului.
În centrul mecanismului identificat de cercetători se află PAI1 și PAI2. Proteinele sunt codificate de genele SERPINE1, respectiv SERPINB2.
Ele inhibă activitatea unor enzime implicate în degradarea fibrinei. În acest fel, fibrina poate rămâne și se poate acumula în jurul anumitor celule tumorale. Aceste zone bogate în fibrină rețin macrofage, celule ale sistemului imunitar care pot avea comportamente diferite în funcție de semnalele pe care le primesc.
În nișele identificate în tumori, macrofagele au dobândit caracteristici imunosupresoare. În același timp, limfocitele T citotoxice au fost ținute la distanță. Rezultatul este un mic "cartier" tumoral în care celulele canceroase primesc protecție împotriva sistemului imunitar.
Unul dintre cele mai importante rezultate ale cercetării a apărut atunci când oamenii de știință au analizat populații mixte de celule tumorale.
În modelele experimentale, o populație care conținea numai 5% celule canceroase pancreatice producătoare de PAI1 a fost suficientă pentru a crește numărul macrofagelor cu rol imunosupresor și pentru a reduce prezența celulelor T activate în apropiere.
Mai mult, efectul protector nu s-a limitat la celulele care produceau proteina. Și celulele canceroase vecine au beneficiat de această protecție.
"Am descoperit că imunosupresia nu este distribuită uniform într-o tumoră pancreatică. În schimb, grupuri mici de celule canceroase creează zone locale care le protejează atât pe ele, cât și celulele canceroase din apropiere de atacul sistemului imunitar.
Înțelegerea modului în care se formează aceste nișe protectoare ne oferă noi oportunități pentru a le ținti terapeutic", a explicat Chiara Falcomatà, cercetător postdoctoral la Icahn School of Medicine at Mount Sinai și primul autor al studiului.
Oamenii de știință au eliminat experimental genele Serpine1 sau Serpinb2 din celulele tumorale. La șoarecii cu un sistem imunitar funcțional, masa tumorală medie a scăzut cu peste 50% față de grupul de control.
Tumorile modificate au avut de peste două ori mai multe limfocite T CD8+. Cercetătorii au observat și o creștere a celulelor T efectoare, precum și o reducere a populației de celule T aflate într-o stare terminală de epuizare.
Rezultatele susțin ideea că PAI1 și PAI2 nu ajută pur și simplu celulele canceroase să se multiplice mai repede. Rolul lor pare legat de capacitatea tumorii de a modifica mediul imunitar din jur.
Cercetătorii au testat apoi o formă de imunoterapie anti-PD-1. Administrată singură, terapia anti-PD-1 a avut un efect redus sau absent asupra tumorilor de control din modelul experimental.
Situația s-a schimbat după eliminarea Serpine1 sau Serpinb2. Asocierea acestei modificări cu tratamentul anti-PD-1 a crescut supraviețuirea mediană a animalelor de la 24 la 47 de zile.
Echipa a testat și PAI-039, un inhibitor experimental al PAI1. Asocierea PAI-039 cu terapia anti-PD-1 a prelungit semnificativ supraviețuirea în două modele de cancer pancreatic testate.
Aceste rezultate nu înseamnă însă că această combinație reprezintă deja un tratament demonstrat pentru pacienții cu cancer pancreatic. Experimentele terapeutice au fost efectuate pe animale.
Studiul nu s-a limitat la modelele animale. Cercetătorii au analizat și tumori provenite de la pacienți prin metode spațiale multimodale. Ei au identificat nișe imunosupresoare în jurul unor populații rare de celule ale cancerului pancreatic care exprimau SERPINE1 și SERPINB2.
Aceste zone prezentau caracteristici similare cu mecanismul observat în experimentele preclinice și erau dominate de anumite tipuri de macrofage. Acest rezultat susține relevanța biologică a mecanismului la om, dar nu demonstrează că blocarea sa va avea aceleași efecte terapeutice la pacienți.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili dacă această cale poate fi blocată în siguranță și dacă intervenția poate crește eficiența imunoterapiei în cancerul pancreatic.
Descoperirea ar putea oferi indicii și despre asocierea dintre cancerul pancreatic și riscul de tromboză.
Fibrina are un rol esențial în coagularea sângelui și repararea țesuturilor. Mecanismul prin care tumora stabilizează fibrina în mediul său ar putea avea legătură și cu tendința crescută de formare a cheagurilor observată în această boală, potrivit cercetătorilor.
"Rezultatele noastre sugerează că ar putea exista mai multe oportunități pentru a întrerupe această cale. Fie că țintim proteinele produse de celulele canceroase, mediul bogat în fibrină pe care îl creează sau celulele imunitare atrase în aceste regiuni, fiecare abordare oferă o posibilă strategie pentru a face tumorile pancreatice mai vulnerabile la atacul sistemului imunitar", a explicat dr. Brian D. Brown.
Studiul deschide astfel o posibilă direcție terapeutică: distrugerea "scutului" local construit de anumite celule canceroase, astfel încât sistemul imunitar să poată ajunge mai ușor la tumoră.
Deocamdată, aceasta rămâne însă o ipoteză terapeutică susținută de rezultate preclinice, nu un tratament disponibil sau validat pentru pacienții cu cancer pancreatic.
