Cancerul: procesul prin care se împrăștie în organism și boala devine mortală

Modalitățile misterioase în care cancerul se răspândește prin corp, un proces cunoscut sub numele de metastază, este ceea ce îl poate face un inamic atât de dificil de ținut la distanță. Cercetătorii de la Universitatea Princeton care lucrează în acest domeniu au mers pe fir și au făcut cercetări mai bine de 15 ani, concentrându-se pe o singură genă centrală pentru capacitatea majorității cancerelor majore de a metastaza. Ei au descoperit acum ceea ce ei descriu ca un „glonț de argint” sub forma unui compus care poate dezactiva această genă la șoareci și la țesutul uman, cu studii clinice posibil nu prea departe.

Cancerul metastatic este un obiectiv cheie pentru cercetători și cu un motiv întemeiat, deoarece este de fapt cauza principală a decesului din cauza bolii. În timp ce chirurgia sau chimioterapia ar putea fi eficiente în eliminarea unei tumori inițiale, celulele care s-au desprins pot discret să își facă drum în tot corpul și să dea naștere la noi tumori, în doar câteva luni sau chiar ani mai târziu.

„Cancerul de sân metastatic provoacă peste 40.000 de decese în fiecare an în SUA, iar pacienții nu răspund bine la tratamentele standard, cum ar fi chimioterapiile, terapiile țintite și imunoterapiile”, spune Minhong Shen, membru al echipei Princeton din spatele noii descoperiri. „Lucrările noastre au identificat o serie de compuși chimici care ar putea îmbunătăți semnificativ ratele de răspuns la chimioterapie și imunoterapie în modelele de șoareci cu cancer de sân metastatic. Acești compuși au un potențial terapeutic mare.”

Gena responsabilă de formarea metastazelor

Această descoperire își are rădăcinile în cercetările din 2004 în care oamenii de știință de la Princeton au identificat o genă implicată în cancerul de sân metastatic, numită metadherină sau MTDH. O lucrare din 2009 a biologului de cancer Yibin Kang a arătat apoi că gena a fost amplificată și a produs niveluri anormal de ridicate de proteine ​​MTDH în aproximativ o treime din tumorile cancerului de sân și a fost esențială nu doar pentru procesul de metastază, ci și pentru rezistența acestor tumori la chimioterapie.

„A fost multă emoție”, spune Kang. „Uau, am găsit o genă de metastază legată de rezultate slabe la pacienți! Ce urmează? O putem viza? Aceasta a fost marea întrebare, pentru că la acea vreme, nimeni nu știa cum funcționează această genă obscură și puțin cunoscută. Nu avea nicio asemănare cu nicio altă proteină umană cunoscută. Nu știam dacă este important pentru fiziologia normală”, continuă el.

Cercetările ulterioare au continuat să arunce lumină asupra importanței genei MTDH, demonstrând cât de esențial este aceasta pentru ca o formă de cancer să prospere și să facă metastaze. Șoarecii cărora le-a lipsit gena au crescut în mod normal, iar cei care au făcut cancer de sân au prezentat mult mai puține tumori – iar acele tumori care s-au format nu au făcut  metastaze. S-a constatat apoi că acest lucru este valabil pentru cancerul de prostată, cancerul pulmonar, cancerul colorectal, cancerul hepatic și multe alte tipuri de cancer.

„Deci, practic, în majoritatea cancerelor umane majore, această genă este esențială pentru progresia cancerului și pentru toate lucrurile teribile asociate cu cancerul, și totuși nu pare să fie importantă pentru dezvoltarea normală”, spune Kang. „Șoarecii pot crește, se pot reproduce și pot trăi normal fără această genă, așa că știam că aceasta ar fi o țintă grozavă pentru medicamente.”

Combinația cu o proteină, mortală

Structura cristalină a MTDH arată că proteina are o pereche de proeminențe asemănătoare cu degetele, care se împletesc cu două găuri de pe suprafața unei alte proteine ​​numite SND1. Aceasta este „ca două degete care se înfig în găurile unei mingi de bowling”, potrivit lui Kang, iar oamenii de știință au bănuit că dacă această conexiune intimă ar putea fi ruptă, ar putea contribui în mare măsură la atenuarea efectelor nocive ale MTDH.

„Știam din structura de cristal care era forma găurii cheii, așa că am continuat să căutăm până am găsit cheia”, spune Kang.

Echipa a petrecut doi ani de screening pentru moleculele potrivite pentru a umple aceste găuri fără mare succes, până când au descoperit pe ceea ce ei spun că este un „glonț de argint”. Compusul rezultat astupă aceste goluri și previne interconectarea proteinelor, cu efecte anticancerigene profunde care seamănă cu cele observate la șoarecii cu deficit de MTDH din cercetarea lor anterioară.

„În 2014, am arătat ce se întâmplă dacă elimini o genă la naștere”, spune Kang. „De data aceasta, arătăm că, după ce tumora sa dezvoltat deja într-un cancer complet, care pune viața în pericol, putem elimina funcția acestei gene. Am descoperit că, indiferent dacă o faceți genetic sau farmacologic folosind compusul nostru, obțineți același rezultat.”

Cum este ajutat cancerul să prospere

Oamenii de știință spun că gena MTDH ajută cancerul să prospere prin două moduri principale: ajutând tumorile să suporte și să reziste stresului chimioterapiei, sau (și) prin reducerea la tăcere a semnalului de alarmă care ar apărea în mod normal la organe atunci când o tumoare le invadează. Prin interconectarea cu proteina SND1, împiedică sistemul imunitar să recunoască semnalele de pericol generate în mod normal de celulele canceroase și, prin urmare, îl împiedică să le atace. „Acum, cu acest medicament, reactivăm sistemul de alarmă”, spune Kang. „În țesuturile normale, celulele sănătoase nu sunt, de obicei, sub stres sau nu prezintă semnale care pot fi recunoscute ca străine de către sistemul imunitar, așa că de aceea MTDH nu este esențială pentru țesuturile normale. În esență, MTDH este o „genă de fitness pentru cancer” prin excelență, care este necesară în mod unic de către celulele maligne pentru a supraviețui și a se dezvolta.”

Echipa lucrează acum la rafinarea compusului, sperând să-și îmbunătățească eficacitatea în întreruperea conexiunii dintre MTDH și SND1 și să reducă doza necesară. Deși observă că este doar începutul a ceea ce ar putea face, ei speră să fie pregătiți pentru studii clinice pe pacienți umani în doi până la trei ani.

„În cele două lucrări pe care le publicăm în mod consecutiv astăzi, identificăm un compus, arătăm că este eficient împotriva cancerului și arătăm că este foarte, foarte eficient atunci când este combinat cu chimioterapie și imunoterapie”, spune Kang. „Chiar dacă cancerele metastatice sunt înfricoșătoare, descoperind cum funcționează – descoperind dependența lor de anumite căi cheie precum MTDH – le putem ataca și le face susceptibile la tratament.”