Medicament ieftin care reduce rezistența la tratament în leucemie mieloidă acută

Aceasta este concluzia unui studiu efectuat la șoareci și celule sanguine umane, realizat la Karolinska Institutet și SciLifeLab, și publicat în jurnalul medical EMBO Molecular Medicine. Cercetătorii vor lansa acum un studiu clinic pentru a testa noul tratament combinat la pacienți.

Leucemia este un grup de cancere de sânge care duce la cantități excesive de globule albe. Există atât forme cronice de leucemie care progresează lent pe parcursul mai multor ani, cât și tipuri acute de leucemie care evoluează rapid. Leucemia mieloidă acută (mieloblastică acută, prescurtat LAM) afectează peste 20.000 de persoane în Statele Unite în fiecare an, iar rata mortalității este ridicată, mai ales la pacienții mai în vârstă.

Unul dintre cele mai frecvente medicamente pentru tratarea acestui tip de leucemie este citarabina (ara-C), un medicament citotoxic care interferează cu replicarea ADN-ului. Cu toate acestea, mulți pacienți nu răspund la tratament, deoarece celulele lor leucemice exprimă niveluri ridicate ale enzimei SAMHD1, care descompune metabolitul activ al citarabinei, ara-CTP. Acești pacienți au o rată de supraviețuire semnificativ mai proastă decât pacienții cu un nivel leucemic scăzut de SAMHD1. Prin urmare, o strategie promițătoare pentru îmbunătățirea tratamentului LAM este de a inhiba efectele acestei enzime asupra catarabinei.

Trei posibile medicamente, unul singur e viabil

În acest studiu, cercetătorii au testat impactul a peste 33.000 de substanțe diferite asupra capacității SAMHD1 de a descompune ara-CTP în celulele leucemice tratate cu ciarabină. Experimentul a condus la identificarea a trei substanțe diferite, așa-numitele inhibitoare ale ribonucleotide reductazei (RNRi), care au redus capacitatea SAMHD1 de a dezactiva ara-CTP: hidroxiuree, gemcitabină și triapină.

„Adăugarea oricăreia dintre aceste trei substanțe a îmbunătățit semnificativ efectul tratamentului cu citarabină la probele de celule cu niveluri ridicate de SAMHD1", spune Nikolas Herold, cercetător la Departamentul de Sănătate al Femeilor și Copiilor din Karolinska Institutet din Suedia. „Acest lucru a fost valabil și pentru probele de leucemie mieloidă acută de la adulți și copii. La șoarecii cu leucemie mieloidă acută, am văzut, de asemenea, că supraviețuirea mediană a fost prelungită semnificativ atunci când citarabina a fost combinată cu un inhibitor RNR".

Hidroxiuree este un medicament ieftin care este utilizat pentru tratarea bolilor de sânge, cum ar fi leucemie mieloidă acută. Cu toate acestea, nu a fost utilizat în mod sistematic în asociere cu citarabina. Gemcitabina este un medicament puternic care este utilizat pentru a trata multe tipuri diferite de cancer, dar poate fi toxic dacă este administrat în mod repetat. Triapina este un medicament aflat în studii clinice pentru tratamentul cancerului. În studiile efectuate pe animale, terapiile combinate nu au prezentat efecte secundare în exces dincolo de cele deja stabilite în tratamentele cu citarabina.

Pornesc un studiu clinic

Grupul de cercetare intenționează acum să avanseze cu un studiu clinic care va evalua efectul combinării tratamentului de leucemie mieloidă acută standard cu hidroxiuree la pacienții diagnosticați recent. Studiul va fi realizat în colaborare cu Grupul Suedez de Leucemie Mieloidă Acută și va începe recrutarea pacienților în câteva săptămâni.

„Hidroxiurea este un medicament aprobat, care este deja utilizat pentru a trata leucemia mieloidă acută, deci credem că are un potențial mare", spune Nikolas Herold. „Dacă rezultatele cercetării noastre pot fi confirmate în studiile clinice, tratamentul ar putea fi îmbunătățit în mod semnificativ, de asemenea, în țările în curs de dezvoltare cu resurse limitate, deoarece hidroxiurea nu este patentată și nu costă mai mult decât ibuprofenul."

Cercetătorii au putut de asemenea să arate modul în care inhibitorii RNR au afectat mecanic nivelurile SAMHD1. Aceste medicamente schimbă compoziția intracelulară a deoxinucleozidelor trifosfați (dNTP), care constituie blocuri pentru molecule. Deoarece SAMHD1 are nevoie de dNTP-uri pentru a-și activa activitatea enzimatică, aceasta abrogă efectiv capacitatea sa de a descompune ara-CTP.