Cum învață tumorile să supraviețuiască tratamentului

Cercetătorii de la NYU Langone Health au identificat un mecanism prin care celulele canceroase își "reprogramează" activitatea genelor pentru a supraviețui terapiei, fără a depinde exclusiv de mutațiile ADN-ului.

Adaptarea rapidă

Timp de decenii, comunitatea științifică a considerat că rezistența la tratament apare prin selecția unor mutații genetice rare. Noul model propus în revista Nature sugerează însă că tumorile posedă un sistem de supraviețuire mult mai flexibil.

În loc să aștepte schimbări accidentale în codul genetic, celulele canceroase ajustează modul în care utilizează genele existente. Ele testează diverse stări de supraviețuire și le rețin pe cele care funcționează împotriva chimioterapiei.

Proteinele AP-1, "algoritmul" de supraviețuire al tumorii

Elementul central al acestei adaptări este grupul de proteine AP-1. Acestea se activează imediat ce celulele întâlnesc factori de stres, precum expunerea la tratamente oncologice.

Spre deosebire de modificările permanente ale ADN-ului, acest proces este unul epigenetic. Celulele pornesc sau opresc anumite gene și stabilizează tiparele care le permit să reziste. Odată ce o celulă găsește o formulă de succes, aceasta devine o "amintire" biologică transmisă generațiilor următoare de celule.

"Timp de decenii, înțelegerea noastră asupra rezistenței la medicamente a fost că aceasta este cauzată în principal de selecția mutațiilor genetice rare care apar în codul ADN. Recent, am aflat că celulele își pot schimba starea pentru a se adapta, dar mecanismul nu a fost clar.

Propunem existența unui mecanism surprinzător prin care celulele se adaptează din mers, ceea ce poate explica de ce cancerele avansate devin practic netratabile", a subliniat dr. Itai Yanai, profesor la Departamentul de Biochimie și Farmacologie Moleculară, NYU Langone.

Mecanismul "mix and match"

Modelul funcționează prin intermediul factorilor de transcripție. Familia AP-1 este specială deoarece proteinele sale formează perechi numite "dimeri". Fiecare combinație influențează un set diferit de gene, în funcție de contextul celular.

Acest sistem permite cancerului să experimenteze diverse configurații până când identifică perechea AP-1 care reduce stresul indus de medicamente. Cele care nu ajută la supraviețuire sunt eliminate, în timp ce combinațiile eficiente sunt consolidate printr-un proces de feedback.

"Modelul nostru AP-1 funcționează ca un algoritm evolutiv în interiorul fiecărei celule canceroase. Prin desfășurarea AP-1, celula este capabilă să genereze diferite moduri de a-și regla genele și apoi să o selecteze pe cea care este cea mai adaptativă la mediul său", explică dr. Gustavo S. França, cercetător postdoctorat în laboratorul Dr. Yanai.

O nouă eră în terapia oncologică

Această descoperire are implicații majore pentru viitorul tratamentelor. Dacă medicii pot bloca acest proces de "învățare", celulele canceroase ar putea fi împiedicate să devină rezistente încă de la început.

Cercetătorii subliniază că acest mecanism nu este specific doar cancerului. Procese similare conduse de AP-1 apar și în funcțiile biologice normale, cum ar fi formarea memoriei în creier sau vindecarea pielii după o rană.

Echipa de cercetare urmează să utilizeze tehnologia de editare genetică CRISPR pentru a mapa toate combinațiile posibile de AP-1. Scopul final este crearea unor tratamente care să combine terapiile convenționale cu agenți "anti-adaptare".

"Următorul nostru pas este să descifrăm codul de fosforilare AP-1. Dacă înțelegem exact ce perechi AP-1 determină rezistența la terapii specifice, putem începe să combinăm terapiile convenționale cu agenți anti-adaptare pentru a crea tratamente eficiente pe termen lung", a concluzionat dr. Gustavo S. França.