Alcoolul oprește regenerarea ficatului, chiar și după renunțare. Risc major de insuficiență hepatică

O echipă internațională de cercetători de la University of Illinois Urbana-Champaign, Duke University și Chan Zuckerberg Biohub Chicago a identificat motivul pentru care ficatul nu se mai regenerează eficient după consumul excesiv de alcool. Studiul, publicat în Nature Communications, arată că inflamația provocată de alcool perturbă procesul de îmbinare a fragmentelor de ARN (splicing), lăsând celulele hepatice blocate într-o stare intermediară, nefuncțională. Descoperirea deschide calea către noi metode de diagnostic și tratament.

Cum este afectată regenerarea ficatului

Celulele, prinse între două stări

Deși ficatul este renumit pentru capacitatea sa de a se reface după leziuni, în cazul bolilor hepatice asociate cu alcoolul acest proces eșuează. Analiza probelor de ficat sănătos și bolnav a arătat că celulele deteriorate încearcă să revină la o stare sănătoasă - asemănătoare celei fetale - pentru a se multiplica. Totuși, multe dintre ele rămân blocate între starea regenerativă și cea matură, devenind inutile pentru organ.

"Acestea nu sunt nici celule adulte funcționale, nici progenitoare proliferative. Această situație pune presiune suplimentară pe celulele rămase sănătoase, accelerând insuficiența hepatică", explică cercetătorii.

Erorile de procesare a ARN-ului și lipsa unei proteine cheie opresc regenerarea ficatului

O problemă la nivel molecular

Folosind secvențiere ARN de mare precizie, echipa a descoperit că, în bolile hepatice provocate de alcool, mii de gene prezintă erori de procesare a ARN-ului.Deși cantitatea totală de ARN și proteine era similară între probele sănătoase și cele bolnave, multe proteine nu mai ajungeau în locul corect din celulă pentru a funcționa.

Deficitul proteinei ESRP2

Cercetătorii au identificat o cauză cheie: lipsa proteinei ESRP2, responsabilă de splicingul corect. În experimente pe șoareci cărora le lipsea gena ESRP2, ficatul a prezentat leziuni și incapacitate de regenerare similare cu cele observate la pacienții umani.

Inflamația, veriga lipsă

Cum inflamația suprimă ESRP2

Investigațiile suplimentare au arătat că celulele imunitare și cele de susținere ale ficatului eliberează factori inflamatori care reduc producția de ESRP2. Această inflamație persistă chiar și după renunțarea la alcool, menținând ficatul într-o stare de blocaj.

Posibile ținte terapeutice

Blocarea receptorilor pentru factorii inflamatori în culturi de celule hepatice a permis revenirea nivelurilor de ESRP2 și corectarea splicingului ARN. Acest lucru sugerează că inhibarea inflamației sau corectarea defectelor de splicing ar putea deveni strategii terapeutice pentru pacienții cu hepatită alcoolică severă sau ciroză.

Implicații pentru tratament și diagnostic

Noi perspective pentru prevenirea insuficienței hepatice

În prezent, transplantul de ficat este singura opțiune salvatoare în cazurile avansate de boală hepatică alcoolică. Dar cercetătorii cred că descoperirile lor pot schimba situația: identificarea ARN-urilor misspliced ar putea servi drept marker diagnostic, iar intervențiile care reduc inflamația sau restaurează ESRP2 ar putea accelera regenerarea.

"Dacă putem corecta aceste defecte de splicing, am putea îmbunătăți recuperarea și reda funcționalitatea ficatului afectat de alcool", spune profesorul Auinash Kalsotra.

Această descoperire oferă speranță pentru dezvoltarea unor terapii care să reducă mortalitatea asociată bolilor hepatice alcoolice, responsabile pentru milioane de decese anual la nivel global.