Cancerul pancreatic, greu de vindecat. ADN-ul extracromozomial face tratamentele ineficiente

Vezi și: Cum o boală comună poate fi confundată cu demența. Semnele care dau de gândit

Cancerul pancreatic, una dintre cele mai letale forme de cancer, poate fi mult mai rezistent decât se credea, din cauza unui factor genetic necunoscut până de curând: ADN-ul extrachromozomial (ecDNA). Cercetătorii au descoperit că aceste fragmente circulare de ADN permit celulelor tumorale să se adapteze rapid la stresul metabolic și să evite tratamentele, oferindu-le o mare flexibilitate și ajutându-le să supraviețuiască în medii ostile.

Un nou factor în cancerul pancreatic

Cancerul pancreatic este cunoscut ca un "ucigaș tăcut" din cauza ratei scăzute de supraviețuire de doar 13% la 5 ani. Această rată scăzută de supraviețuire este din cauza nu doar a detectării târzii a bolii, dar și capacității sale remarcabile de a se adapta și de a rezista tratamentelor.

O echipă de cercetători de la Universitatea din Verona, Universitatea din Glasgow și Centrul de Cancer Pancreatic Botton-Champalimaud a identificat un factor cheie care contribuie la această adaptabilitate: ADN-ul extrachromozomial (ecDNA), un factor genetic ascuns care ajută tumorile să supraviețuiască și să evolueze, arată studiul publicat în Revista Nature.

Inelul genetic, un avantaj al supraviețuirii

Cercetătorii au descoperit că unele celule tumorale din cancerul pancreatic câștigă un avantaj major de supraviețuire prin purtarea unor copii ale genelor cancerigene critice—precum MYC—pe fragmente circulare de ADN care există în afacerea cromozomilor. Aceste inele de ADN, cunoscute sub denumirea de ecDNA, plutesc liber în nucleul celular, permițând celulelor tumorale să amplifice rapid expresia genelor, să-și schimbe forma și să supraviețuiască în medii altfel ostile.

Vezi și: Legătura dintre medicină și religie. Părintele Luca: Omul este zidit de Dumnezeu

Un ADN dinamic

Peter Bailey, autorul corespunzător al studiului și director al Cercetării Translaționale la Centrul de Cancer Pancreatic Botton-Champalimaud, a explicat ce este ADN-ul dinamic.

"Știm că o parte din letalitatea cancerului pancreatic provine din capacitatea celulelor tumorale de a se "metamorfoza" sub stres. Studiul nostru arată că ecDNA joacă un rol esențial în această adaptabilitate", spune prof. Peter Bailey.

"Cancerul pancreatic este adesea denumit un "ucigaș tăcut" din cauza dificultății de a-l detecta până când e prea târziu. Ceea ce știm acum este că această capacitate de a se adapta rapid la stres este strâns legată de ecDNA", adaugă Elena Fiorini, co-autor principal al studiului.

ecDNA, gena care alimentează celulele tumorale

Cercetătorii au descoperit că ecDNA este extrem de comun în tumorile pancreatice, în special pentru oncogenele precum MYC, care reglează creșterea și metabolismul cancerului.

"Am observat mult mai multe variații în numărul de copii ale MYC atunci când acesta se află pe ecDNA. Unele celule aveau zeci sau chiar sute de copii suplimentare ale MYC, ceea ce le conferea un mare avantaj de creștere în anumite condiții", explică Fiorini.

"Este, practic, o strategie de "pariu. Ai grupuri de celule care poartă nivele foarte mari de MYC, ceea ce este benefic într-un anumit mediu, iar altele care au mai puține copii și care ar putea să se descurce mai bine într-un alt mediu—totul în cadrul aceleași tumori", explică Daniel Schreyer, co-autor și fost doctorand la Universitatea din Glasgow.

Vezi și: Cancerul colorectal, număr semnificativ de decese în rândul tinerilor

Cancer pancreatic - FOTO: Freepik@lawanastudio

Provocările tratamentului tumorilor pancreatice

Această flexibilitate subliniază complexitatea heterogenității tumorale în cancerul pancreatic, unde coexistă multe subpopulații care răspund diferit la tratamente. De asemenea, face ca tratamentele să fie adesea ineficiente, deoarece un subset de celule rezistente poate rămâne nesupus tratamentului.

"Această abordare ne oferă o înțelegere reală asupra modului în care un tumor se poate modifica rapid", explică Fiorini.

Pentru a înțelege mai bine cum ecDNA contribuie la adaptare, cercetătorii au crescut organoide derivate din pacienți cu cancer pancreatic în stadiu incipient, pentru a observa cum reacționează aceste structuri la stresul privării de semnale de creștere esențiale.

"Am observat că organoidele cu MYC pe ecDNA au devenit mai autosuficiente, neavând nevoie de semnale externe pentru a supraviețui", explică Antonia Malinova, co-autor și fost doctorand la Universitatea din Verona.

ecDNA: O sabie cu două tăișuri

Un aspect remarcabil al ecDNA este cât de rapid pot apărea sau dispărea aceste copii circulare de ADN în funcție de mediul în care se află tumora. "Celulele cu ecDNA pot crește expresia MYC pentru a supraviețui în condiții de stres, dar dacă presiunea scade, aceste cercuri ADN pot dispărea pentru a evita efectele negative ale păstrării prea multor copii," spune Vincenzo Corbo, co-autor principal.

Vezi și: Cea mai ieftină pastilă pentru inimă. Îmbunătățește circulația sângelui, scade tensiunea și previne aritmiile

ecDNA ca țintă terapeutică

Deși ecDNA apare în doar aproximativ 15% din probele de pacienți analizate, acest subset poate fi extrem de agresiv și predispus la rezistența la tratamente.

"Ar putea exista o strategie terapeutică ce exploatează vulnerabilitățile introduse de ecDNA. De exemplu, am putea încerca să forțăm celulele canceroase să își crească nivelul de MYC până în punctul în care nu pot face față daunelor ADN-ului", sugerează Corbo.

Cercetătorii au descoperit că anumite tipuri de cancer pancreatic au un ADN special care le ajută să evite tratamentele. Acest ADN suplimentar permite celulelor tumorale să se adapteze rapid la schimbările din corp și să crească mai repede. În mod special, genele care stimulează creșterea cancerului se află pe acest ADN circulant, făcând tumorile mai rezistente. Această descoperire ar putea duce la găsirea unor noi metode de tratament care să atace acest mecanism.