Cercetătorii de la Columbia University și University of Chicago au folosit cadrul computațional DANDELION pentru a identifica, în cazul astmului, o cale biologică legată de inflamație care ar putea deveni o nouă țintă pentru tratamente.
Cercetătorii au creat DANDELION, un instrument computațional conceput să distingă genele care contribuie efectiv la apariția unei boli de cele care sunt doar asociate cu aceasta.
În astm, metoda a indicat o cale biologică implicată în palmitoilarea proteinelor, un proces care influențează funcționarea și localizarea proteinelor în celule.
Experimentele de laborator au arătat că enzimele implicate în acest proces pot influența inflamația asociată astmului.
Descoperirea ar putea ajuta la identificarea unor noi ținte terapeutice, iar cercetătorii spun că DANDELION ar putea fi folosit și pentru alte boli complexe.
Astmul nu este doar o boală în care „se închid” căile respiratorii. În spatele simptomelor se află o rețea complexă de procese biologice, iar inflamația joacă un rol central. Pentru cercetători, una dintre marile provocări este însă să afle care dintre genele identificate în studiile genetice chiar contribuie la apariția bolii și care doar apar asociate cu aceasta.
Studiile genetice de amploare pot identifica sute de modificări ale ADN-ului asociate cu riscul unei boli. Problema este că o asociere nu înseamnă automat că gena respectivă „provoacă” boala.
Cu alte cuvinte, cercetătorii pot vedea foarte multe piese ale puzzle-ului genetic, dar nu este întotdeauna clar care dintre ele controlează mecanismul bolii.
Cercetătorii de la Școala de Sănătate Publică Mailman a Universității Columbia, în colaborare cu oameni de știință de la Universitatea din Chicago, au dezvoltat DANDELION, un cadru computațional inspirat de analiza de mediere.
Scopul său este să meargă dincolo de simpla identificare a unor gene asociate unei boli și să caute genele care ar putea avea un rol mai direct în mecanismul acesteia.
„Abordările genetice actuale și studiile la scară largă identifică adesea sute de modificări ale ADN-ului legate de riscul de îmbolnăvire, dar poate fi dificil să se determine care gene cauzează efectiv boala, în loc să fie pur și simplu asociate cu aceasta”, a explicat Zhonghua Liu, conform Medical Xpress.
Potrivit cercetătorilor, DANDELION combină date genetice obținute la scară largă cu informații despre modul în care genele reglează alte gene în țesuturile relevante pentru boală.
Rezultatul este o metodă prin care pot fi scoase în evidență gene și căi biologice care ar fi putut fi ratate de abordările convenționale.
Pentru a vedea dacă noul cadru poate produce rezultate relevante din punct de vedere biologic, cercetătorii l-au aplicat în cazul astmului.
Nu s-au oprit însă la analiza genetică.
Rezultatele DANDELION au fost combinate cu date privind expresia genică la nivel de celulă unică provenite din Atlasul Celulelor Pulmonare Umane. Această etapă le-a permis cercetătorilor să afle și în ce tipuri de celule pulmonare sunt mai active genele identificate.
Iar analiza a scos în evidență o cale biologică neașteptată.
Noua cale implicată în inflamația asociată astmului are legătură cu palmitoilarea proteinelor.
Termenul poate suna complicat, însă procesul are o funcție importantă în interiorul celulelor. Palmitoilarea presupune atașarea unei molecule lipidice, numită grupare palmitoil, de anumite proteine.
Această modificare poate influența modul în care funcționează o proteină și locul în care aceasta ajunge în interiorul celulei.
Practic, este unul dintre mecanismele prin care celula poate regla comportamentul proteinelor.
Cercetătorii au descoperit că această cale ar putea avea o legătură importantă cu inflamația din astm.
Descoperirea nu s-a bazat doar pe un algoritm.
Oamenii de știință au efectuat și experimente de laborator pentru a verifica dacă mecanismul identificat prin DANDELION are într-adevăr consecințe biologice.
Rezultatele au indicat că enzimele implicate în palmitoilarea proteinelor pot influența inflamația asociată astmului.
Acest lucru este important deoarece mută descoperirea din zona unei simple asocieri genetice către o ipoteză biologică ce poate fi investigată experimental.
Cu toate acestea, rezultatele nu înseamnă că cercetătorii au descoperit deja un nou medicament pentru astm. Este vorba despre identificarea unui mecanism și a unor posibile ținte terapeutice care vor trebui studiate în continuare.
Genele au devenit un punct de plecare extrem de important pentru dezvoltarea medicamentelor moderne. Dacă cercetătorii pot identifica mai precis genele care determină mecanismele unei boli, pot avea și o idee mai clară despre ce procese biologice ar trebui blocate, activate sau modificate printr-un tratament.
DANDELION ar putea fi util tocmai în această etapă.
În loc să privească toate asocierile genetice ca pe niște indicii cu aceeași importanță, cadrul încearcă să identifice acele gene care se află într-o poziție mai relevantă în lanțul biologic al bolii.
„Acest cadru computațional oferă cercetătorilor o nouă modalitate de a descoperi căile biologice care ar putea deveni ținte pentru terapiile viitoare”, a spus Liu.
Poate cea mai interesantă parte a descoperirii este că DANDELION nu a fost conceput exclusiv pentru astm.
Cercetătorii susțin că metoda ar putea fi aplicată și în cazul altor boli complexe, în care studiile genetice produc numeroase asocieri, dar este dificil de stabilit care gene și mecanisme au un rol cauzal.
Echipa de cercetare, formată din Zhonghua Liu, profesor asistent de biostatistică la Școala de Sănătate Publică Mailman a Universității Columbia, Marcelo A. Nóbrega, profesor în Departamentul de Genetică Umană al Universității din Chicago, și Xuanyao Liu, profesor asistent în Departamentele de Medicină și Genetică Umană ale Universității din Chicago, a contribuit în mod egal la conducerea studiului.
Rezultatele au fost publicate în revista Cell.
Miza cercetării este, în esență, trecerea de la o întrebare simplă „Ce gene sunt asociate cu astmul?”, la una mult mai importantă: „Care dintre aceste gene contribuie efectiv la mecanismul bolii și poate deveni o țintă pentru tratament?”
În cazul astmului, DANDELION a indicat o posibilă piesă nouă în acest puzzle: calea de palmitoilare a proteinelor și rolul enzimelor implicate în acest proces în inflamație.
Dacă cercetările viitoare confirmă mecanismul și stabilesc exact cum poate fi modificat în siguranță, descoperirea ar putea contribui la dezvoltarea unor strategii terapeutice noi.
Deocamdată, DANDELION este un instrument de cercetare, iar rezultatele reprezintă un punct de plecare, nu un tratament disponibil pentru pacienții cu astm.
Dar tocmai aici ar putea fi partea cea mai promițătoare: uneori, pentru a găsi un tratament nou, cercetătorii trebuie mai întâi să descopere o piesă a bolii pe care metodele existente nici măcar nu o vedeau.
