Metformina, medicamentul pentru diabet care controlează și inflamația

Medicamentul pentru diabet, metformina - derivat dintr-o plantă de liliac care a fost utilizat ca medicament de mai bine de o mie de ani - a fost prescris sutelor de milioane de oameni din întreaga lume ca tratament de primă linie pentru diabetul de tip 2. Cu toate acestea, oamenii de știință nu înțeleg pe deplin modul în care medicamentul este atât de eficient în controlul glicemiei.
Acum, cercetătorii de la Institutul Salk au arătat importanța enzimelor specifice din organism pentru funcția metforminei. În plus, noua lucrare a arătat că aceleași proteine, reglementate de metformină, controlează aspectele inflamației (în studiile făcute pe șoareci), lucru pentru care medicamentul nu a fost până acum prescris. În afară de clarificarea modului în care funcționează metformina, cercetarea, care a apărut în revista Genes & Development pe 10 septembrie 2020, are relevanță pentru multe alte boli inflamatorii.
„Aceste descoperiri ne permit să cercetăm exact ce face metformina la nivel molecular”, spune Reuben Shaw, profesor în laboratorul de biologie moleculară și celulară al lui Salk și autorul principal al noii lucrări. Această înțelegere mai profundă a medicamentului este importantă, deoarece există un interes tot mai mare în direcționarea acestor căi nu numai pentru diabet, ci pentru boli imune și cancer.

Metformina, rol în inflamație

Cercetătorii știu de 20 de ani că metformina activează un comutator principal metabolic, o proteină numită AMPK, care conservă energia unei celule atunci când nutrienții sunt reduși și care este activată în mod natural în organism după exerciții fizice. În urmă cu doisprezece ani, Shaw a descoperit că în celulele sănătoase, AMPK începe un efect de cascadă, reglând două proteine ​​numite Raptor și TSC2, ceea ce are ca rezultat un bloc al complexului proteic central pro-creștere numit mTORC1 (ținta complexului 1 de rapamicină). Aceste descoperiri au contribuit la explicarea capacității metforminei de a inhiba creșterea celulelor tumorale, o zonă de cercetare care a început să genereze speranțe după ce Shaw și alții au conectat AMPK la o genă de cancer la începutul anilor 2000.
Dar în anii care au urmat, au fost descoperite multe proteine ​​și căi suplimentare pe care metformina le reglează, punând la îndoială care dintre țintele metforminei sunt cele mai importante pentru diferitele consecințe benefice ale tratamentului cu metformină. Într-adevăr, metformina intră în prezent în studii clinice în Statele Unite ca tratament general anti-îmbătrânire, deoarece efectele sale sunt atât de bine stabilite de la milioane de pacienți, iar efectele sale secundare sunt minime. Dar dacă AMPK sau țintele sale Raptor sau TSC2 sunt importante pentru efectele diferite ale metforminei, rămâne puțin înțeles.

Efect blocat 

În noua lucrare, în testele pe șoareci, Shaw și colegii săi au deconectat genetic proteina principală, AMPK, de celelalte proteine, deci nu au putut primi semnale de la AMPK, dar au fost capabili să funcționeze în mod normal și să primească aport de la alte proteine.Atunci când acești șoareci au fost supuși unei diete bogate în grăsimi care declanșează diabetul și apoi au fost tratați cu metformină, medicamentul nu a mai avut aceleași efecte asupra celulelor hepatice ca și la animalele cu diabet zaharat normal, sugerând că comunicarea dintre AMPK și mTORC1 este crucială pentru efectul metforminei.
Prin examinarea genelor reglementate în ficat, cercetătorii au descoperit că atunci când AMPK nu putea comunica cu Raptor sau TSC2, efectul metforminei asupra sutelor de gene a fost blocat. Unele dintre aceste gene au fost legate de metabolismul lipidelor (grăsimilor), ajutând la explicarea unora dintre efectele benefice ale metforminei. Dar, în mod surprinzător, multe altele au fost legate de inflamație. Datele genetice au arătat că metformina a activat în mod normal căile antiinflamatorii și aceste efecte au necesitat AMPK, TSC2 și Raptor.
„Nu am căutat un rol în inflamație, așa că a fosr surprinzător să apară atât de puternic”, prima autoare, Jeanine Van Nostrand.
Persoanele care suferă de obezitate și diabet prezintă adesea inflamație cronică, ceea ce duce în continuare la creșterea suplimentară în greutate și la alte boli, inclusiv boli de inimă și accident vascular cerebral. Prin urmare, identificarea unui rol important pentru metformină și relația dintre AMPK și mTORC1 în controlul atât al glicemiei, cât și al inflamației relevă modul în care metformina poate trata bolile metabolice prin mai multe mijloace.
Metformina și exercițiile fizice determină rezultate benefice similare, iar cercetările au arătat anterior că AMPK ajută la medierea unora dintre efectele pozitive ale exercițiilor fizice asupra corpului, astfel încât, printre alte întrebări, Shaw și Van Nostrand sunt interesați să exploreze dacă Raptor și TSC2 sunt implicate în numeroasele efectele benefice ale exercițiilor fizice.
Noile date sugerează că cercetătorii ar trebui să studieze utilizarea potențială a metforminei în bolile inflamatorii, în special cele care implică inflamația ficatului. Descoperirile indică, de asemenea, spre AMPK, Raptor și TSC2 mai larg ca potențiale ținte în condiții inflamatorii, sugerând necesitatea unei investigații mai profunde a metforminei, precum și mai noi agoniști AMPK și inhibitori mTOR, spun cercetătorii.

Vezi aici studiul