Schizofrenie: zece gene implicate în declanșarea bolii

Schizofrenia este mai adesea întâlnită în familii, ceea ce sugerează că este în mare parte moștenită. Dar o cercetare îndelungată a genelor care stau la baza acestei afecțiuni psihiatrice severe nu a dat decât indicii indirecte. Acum, căutând ADN-ul a zeci de mii de oameni, „vânătorii” de gene au legat pentru prima dată câteva gene rare care, atunci când sunt suferă mutații, par a fi contribuitori direcți la boală - și ar putea arunca o nouă lumină asupra a ceea ce se întâmplă în creierul unui pacient cu schizofrenie.

„Acestea sunt gene concrete cu mutații cu un mecanism molecular clar”, spune Mark Daly, de la Broad Institute din Cambridge, Massachusetts și Universitatea din Helsinki, care este principalul cercetător pentru un consorțiu care a prezentat lucrarea săptămâna trecută la reuniunea anuală a Societatea Americană de Genetică Umană (ASHG) aici.

„A fost o discuție fabuloasă”, spune Jennifer Mulle de la Universitatea Emory din Atlanta, care studiază genetica tulburărilor psihiatrice. „Nu înțelegeam nimic despre căile biologice [în schizofrenie]. Acum, aceste gene ne oferă o cale.”

Persoanele cu schizofrenie - boală care afectează aproximativ 0,7% din populația Statelor Unite - au un sentiment distorsionat al realității și o gândire confuză; pot avea halucinații. Unii pacienți prezintă anomalii genetice similare, cum ar fi lipsa unor bucăți specifice de ADN, dar modul în care aceste lacune pot contribui la boală nu este cunoscut.

Luând o abordare diferită, geneticienii umani au examinat ani de zile markeri ADN răspândiți de-a lungul genomului pentru a-i găsi pe cei mai frecventi la persoanele cu schizofrenie față de cei fără boală. În prezent, această asociere de studii ale genomului (GWAS) au găsit peste 270 de markeri în întinderi de ADN care reglează genele. Dar legarea unui marker la o genă specifică și deblocarea rolului genei în boală este o muncă lentă și dureroasă.

Mutațiile care cresc riscul de schizofrenie

În speranța de a se mișca mai repede, un consorțiu global denumit Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis în urmă cu 2 ani a început să strângă exomii pacienților sau ADN-ul care codifică proteinele, mai degrabă decât genele reglatoare.

Consorțiul are acum exome pentru 24.000 de persoane cu schizofrenie și 97.000 fără tulburare, și astfel au obținut puterea statistică de care au nevoie: Au găsit acum 10 gene cu variante de dizabilitare ultrarare care favorizează schizofrenia.

Dacă una dintre cele două copii ale uneia dintre aceste gene suferă mutații, riscul de a dezvolta schizofrenie crește de la patru până la 50 de ori, în funcție de genă, a raportat cercetătorul postdoctoral al Broad Institute, Tarjinder Singh, în cadrul unei sesiuni plenare ASHG din 15 octombrie. Acest risc foarte mare sugerează că genele - doar una dintre ele au fost identificate până acum - joacă un rol direct, mare, în unele cazuri ale bolii.

Noi posibile mediacmente

Două gene, GRIN2A și SP4, se suprapun markerilor din studiul GWAS. Acest lucru sugerează că, chiar dacă mai puțin de una din 10.000 de persoane poartă mutații cu risc ridicat, variante ale acelorași gene care stimulează riscul de schizofrenie cu cantități mai mici pot fi mai frecvente. Important, GRIN2A și o a treia genă dintre cele 10 numite GRIA3, codifică pentru receptorii creierului pentru neurotransmițătorul glutamat.

Unii cercetători au suspectat de multă vreme că această cale a glutamatului este implicată în schizofrenie, în parte, deoarece două medicamente care blochează acești receptori, PCP și ketamină, pot declanșa simptomele schizofreniei. Acum au confirmare genetică și un nou impuls pentru a dezvolta medicamente care vizează calea glutamatului, spune Mulle.

Alte gene dintre cele 10 observate de lucrările exome nu s-au suprapus cu markeri GWAS anterioare, dar sunt implicate în procesele sinaptice și neuronale și pot dezvălui noi detalii despre biologia bolii, spune Singh.

Și alte 30 de gene cu mai multe legături tentative la schizofrenie se suprapun mai multor gene implicate în tulburarea spectrului de autism, ceea ce sugerează o legătură cu această boală.